Santa Croce sull'Arno sorge nella pianura alluvionale del Valdarno Inferiore, a 18 metri sul livello del mare, a 31 km dalla costa tirrenica. Il paesaggio è caratterizzato da campi coltivati e dal fiume Arno che lambisce il centro abitato. Con una superficie di soli 16,8 km² e una densità di 900 ab/km², il territorio è quasi interamente urbanizzato o destinato all'agricoltura intensiva, segno di una lunga tradizione produttiva.
L'economia locale ruota attorno al distretto conciario, tra i più importanti d'Italia, che ha reso il comune un polo industriale di rilievo. Il reddito medio annuo è di 23.737 €, mentre il prezzo medio delle case si attesta a 1.241 €/m². Il territorio rientra nell'area di produzione del Chianti DOCG e del Pane Toscano DOP, ma la specialità locale è rappresentata dalle lavorazioni artigianali della pelle.
Il clima è temperato, con 15,0 °C di media annua e 920 mm di precipitazioni. L'indice di vecchiaia è 148, superiore alla media regionale, e il saldo naturale è negativo (-11). Il centro storico conserva 18 monumenti e due musei, ma il rischio idrogeologico è alto e il suolo consumato raggiunge il 30,3%. La copertura FTTH è al 64%, offrendo una connettività discreta.
