Santa Maria del Molise sorge su un colle a 587 metri d'altitudine, circondato da boschi e da un sistema collinare che culmina con il Colle della Macchia (1165 m) e il Colle Crugnale (1045 m). Il territorio, di soli 17,2 km², è caratterizzato da una bassa densità abitativa (38 ab/km²) e da un ambiente naturale ancora integro, con una cascata — le Cascatelle del mulino — e due punti panoramici denominati Belvedere.
L'economia locale si basa sull'agricoltura e sulla zootecnia, con il Molise DOP come denominazione di punta che porta il nome del comune. Nella zona si producono anche formaggi rinomati come il Caciocavallo di Agnone DOP e il Caciocavallo Silano DOP. Il reddito medio annuo è di 16.039 €, mentre il prezzo medio delle case è di 375 €/m². La connettività è discreta, con una copertura FTTH del 70%.
Il borgo conserva tre monumenti e un sentiero escursionistico, offrendo un ambiente tranquillo. Il rischio idrogeologico è alto, ma il suolo consumato è solo il 3,2%. Con un'età media di 50,7 anni e un indice di vecchiaia di 364, la comunità è in contrazione demografica, ma mantiene un forte legame con le tradizioni.